Адваграф капс пролонг д-я 0,5мг №50

АДВАГРАФ (Advagraf)

Состав:

1 капс. такролимус (в форме моногидрата) 500 мкг
1 капс. такролимус (в форме моногидрата) 1 мг
1 капс. такролимус 5 мг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат.
Состав чернил (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая 45% (шеллака раствор в этаноле), лецитин соевый, симетикон, краситель железа оксид красный (Е172), гипролоза.

Фармакологическое действие:

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12).
Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, ?-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Показания к применению:

предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов;
лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Способ применения и дозы:

Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию препаратом Адваграф® следует начинать с суточной дозы 0.2-0.3 мг/кг массы тела, 1 раз/ по утрам. Прием препарата следует начать в течение 24 ч после трансплантации.
Трансплантация печени
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию препаратом Адваграф® следует начинать с суточной дозы 0.1-0.2 мг/кг массы тела, 1 раз/ (утром). Прием препарата следует начать через 12-18 ч после трансплантации.
Корректировка доз в посттрансплантационный период
С течением времени после трансплантации почки или печени дозы препарата Адваграф® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т.е. переход на монотерапию препаратом Адваграф®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз препарата Адваграф®.
Лечение отторжения трансплантата
С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз препарата Адваграф®. Информация о переходе с циклоспорина на Адваграф® содержится в разделе "Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®".
Трансплантация почки и печени
При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф® лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах "Профилактика отторжения трансплантата" при трансплантации почки и печени.
Трансплантация сердца
При переходе на терапию препаратом Адваграф® у взрослых пациентов, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0.15 мг/кг массы тела, 1 раз/ по утрам.
Пересадка других органов
Клинический опыт применения препарата Адваграф® для лечения пациентов после пересадки легкого, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Однако такролимус (Програф®) применяется у пациентов с трансплантатами легкого в начальной пероральной дозе 0.1-0.15 мг/кг/, после трансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе 0.2 мг/кг/, после трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0.3 мг/кг/
Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®
При переходе с циклоспорина на Адваграф® следует соблюдать осторожность. Лечение препаратом Адваграф® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.
Конверсия (переход) с препарата Програф® на Адваграф®
Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф® 2, необходимо перевести на прием препарата Адваграф® 1 раз/, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф® рекомендуется принимать по утрам. После перехода на Адваграф® необходимо контролировать минимальные (С0) концентрации такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.
Корректировка доз у отдельных категорий пациентов
Пациенты с печеночной дисфункцией
У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы препарата

Предостережения и противопоказания:

гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ.

Побочные действия:

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные реакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые (? 1/10), частые (от ? 1/100 до < 1/10), нечастые (от ? 1/1000 до 1/100), редкие (от ? 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000), неизвестные (для установления частоты которых данных недостаточно).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - ишемические коронарные расстройства, тахикардия, артериальная гипертензия; частые - кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечастые - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редкие - перикардиальный выпот; очень редкие - аномальные показатели эхокардиограммы.
Со стороны системы кроветворения: частые - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечастые - панцитопения, нейтропения; редкие - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны свертывающей системы крови: нечастые - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редкие - гипопротромбинемия.
Со стороны ЦНС: очень частые - тремор, головная боль, бессонница; частые - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечастые - кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства; редкие - повышение мышечного тонуса; очень редкие - миастения.
Со стороны органа зрения: частые - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечастые - катаракта; редкие - слепота.
Со стороны органа слуха: частые - шум (звон) в ушах; нечастые - снижение слуха; редкие - нейросенсорная глухота; очень редкие - нарушения слуха.
Со стороны дыхательной системы: частые - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечастые - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редкие - острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, тошнота; частые - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечастые - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редкие - субилеус, панкреатические псевдокисты.
Со стороны печени: частые - повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редкие - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редкие - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Со стороны мочевыделительной системы: очень частые - нарушение почечной функции; частые - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечастые - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редкие - нефропатия, геморрагический цистит.
Дерматологические реакции: частые - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечастые - дерматит, фотосенсибилизация; редкие - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редкие - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: частые - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечастые - суставные расстройства.
Со стороны эндокринной системы: очень частые - гипергликемия, сахарный диабет; редкие - гирсутизм.
Со стороны обмена веществ: очень частые - гиперкалиемия; частые - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечастые - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Адваграф®.
Травмы, отравления, осложнения процедур: частые - первичная дисфункция трансплантата.
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барра - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Общие расстройства: частые - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечастые - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редкие - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редкие - увеличение массы жировой ткани
Со стороны половой системы: нечастые - дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.
Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Взаимодействие:

После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Адваграф®.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз препарата Адваграф®. Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения пероральной биодоступности препарата, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.
Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.
В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.
Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Ланзопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз препарата Адваграф®.
Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.
Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.
Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.
Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.
Т.к. такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.
Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.
Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T1/2 фенобарбитала и антипирина.
Системную экспозицию такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.
Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.
В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.
Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Адваграф®, не должны содержать ПВХ

Форма выпуска:

капс. 10 - блистеры (5) - пакеты алюминиевые (1) - пачки картонные

Дополнительно:

Опыт лечения пациентов, не относящихся к белой расе, а также пациентов с высоким иммунологическим риском (т.е. при повторной трансплантации, высоком титре панельных реактивных антител [PRA]) ограничен. Клинические данные по применению препарата Адваграф® при остром отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами у взрослых пациентов, отсутствуют.
В настоящее время нет клинических данных по применению препарата Адваграф® с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца и в детском возрасте.
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
При применении препарата Адваграф® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата Адваграф®.
При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф®, и поэтому возможны при лечении препаратом Адваграф®. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (С0) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Адваграф® или замены препарата на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.
У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барра. Поэтому перед назначением препарата Адваграф® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барра. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барра с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барра может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая Адваграф®, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
Т.к. капсулы пролонгированного действия содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp (лактазная недостаточность у некоторых народностей Севера) или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании препарата Адваграф® с алкоголем.

Условия хранения:

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Срок годности:

Срок годности - 3 года, после вскрытия алюминиевого пакета - 1 год.